공황장애-공포와 불안을 유도하는 orexin의 핵심적인 역할

공황장애 (Panic disorder)는 재발성 패닉 발작(panic attacks)을 갖고 있는 심각한 불안 장애 (anxiety disorder)이다.
공황장애를 갖고 있는 환자들은 고장액의 젖산 나트륨 (sodium lactate)를 정맥을 통해 투여한 후 자율 신경계와 호흡 반응들에서 현저한 상승 효과와 gamma-aminobutyric acid (GABA) 작용의 감소가 관찰(억제성작용)되었다.

 

공황장애의 쥐 모델에서 등쪽 내측 시상하부 (dorsomedial-perifornical hypothalamus)에서 GABA 합성의 만성적 억제는 불안과 같은 상태를 유도하고 젖산 나트륨이 유도하는 심장 흥분성 반응들에 취약함을 보여주었다.
등쪽 내측 시상하부에서 신경 세포들은 orexin (ORX, hypocretin로도 알려짐)을 풍부하게 발현하고 공포의 핵심적인 요소들인 불면증와 중추 자율 신경의 기동에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

미국 Indiana University School of Medicine의 Anantha Shekhar 교수 연구팀은 ORX를 합성하는 신경의 활성화가 쥐의 공포 모델에서 공포 경향의 상태를 발전시키는데 필수적이라고 발표했다(Nature Medicine, 2010, 16 (1):111).
시상 하부에서 ORX (Hcrt) 의 발현을 RNAi를 통해 억제하거나 ORX-1 수용체 길항제를 통해 그 역할을 차단하면 공포 반응을 막을 수 있었다.

또한 연구팀은 공황장애를 갖고 있는 환자들이 장애를 갖지 않은 사람들과 비교할 때 뇌척수액 (cerebrospinal fluid)에서 ORX의 수준이 높아지는 현상을 관찰했다.
이러한 결과들을 종합해 볼 때 ORX 시스템은 불안과 공포의 병리적 생리현상에 관여하고 ORX의 길항제들이 공황장애를 위한 새로운 치료 전략이 될 수 있는 가능성을 제시하고 있다.
 
공황장애는 심장과 호흡의 증가 반응과 같은 다양한 신체 증세가 동반되는 심각한 불안 심리의 재발로 특징 지어지고 자살을 유발할 수 있는 위험한 요소들로 작용할 수 있다.
호흡과 심장 속도의 급속한 증가와 함께 갑작스런 공포로 특징지어지는 패닉 발작은 0.5 M 젖산 나트륨이나 yohimbine의 정맥 주사나 7% CO2 흡입과 같은 방법을 통해 공황장애를 갖고 있는 환자에서 유도될 수 있다.

또한 중추 신경계의 GABA 작용의 감소도 공황장애를 갖고 있는 환자에서 보고되었고 benzodiazepines과 같은 GABA의 억제를 복구시키는 약물들이 이러한 질환을 효과적으로 치료하는 것으로 알려져 있다.
ORX를 생산하는 신경세포들은 등쪽 내측과 외측 시상하부에서 배타적으로 존재하고 식욕과 불면증을 조절하는 것으로 알려져 있다.

또한 ORX를 합성하는 신경 세포들은 공감적 반응을 형성하는데 관여하고 압력 수용기 반사 (baroreflex)의 민감도를 제거하여 공포심의 핵심적인 요소인 혈압과 심장의 속도를 동시에 증가시킨다.
ORX를 합성하는 신경 세포의 자율 신경 시스템 목표들도 젖산 나트륨의 주입으로 활성화된다.

또한 Hcrt 유전자가 제거된 생쥐는 등쪽 내측 시상하부의 탈제지 후에 공포 자극에 대한 방어 반응들과 심장 활성 반응들이 약화된다.
 
종합해 볼 때 이번 연구 결과는 쥐 모델과 인간의 공포에서 ORX 시스템의 기능 장애가 패닉 발작을 유도할 수 있음을 암시하고 있다.
연구팀은 ORX-1 수용체 길항제가 공황장애를 치료하는 새로운 치료법으로 활용될 수 있을 것이라고 설명하고 있다. 이번 연구는 공황 장애을 발생시키는 기작을 분자 수준에서 밝혀냈다는데 그 의미가 있다.  
 
출처 : http://www.nature.com/nm/index.html